藥物安全藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求

1.生物材料

    生物材料有以下幾種：整體動(dòng)物，離體器官及組織，體外培養(yǎng)的細(xì)胞、細(xì)胞片段、細(xì)胞器、受體、離子通道和酶等。整體動(dòng)物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬、非人靈長(zhǎng)類(lèi)等。動(dòng)物選擇應(yīng)與試驗(yàn)方法相匹配，同時(shí)還應(yīng)注意品系、性別及年齡等因素。生物材料選擇應(yīng)注意敏感性、重現(xiàn)性和可行性，以及與人的相關(guān)性等因素。體內(nèi)研究建議盡量采用清醒動(dòng)物。如果使用麻醉動(dòng)物，應(yīng)注意麻醉藥物的選擇和麻醉深度的控制。

    實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)符合對(duì)相應(yīng)等級(jí)動(dòng)物的質(zhì)量規(guī)定要求，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證明。

2.樣本量

   試驗(yàn)組的組數(shù)及每組動(dòng)物數(shù)的設(shè)定，應(yīng)以能夠科學(xué)合理地解釋所獲得的試驗(yàn)結(jié)果，恰當(dāng)?shù)胤从秤猩飳W(xué)意義的作用，并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求為原則。小動(dòng)物每組一般不少于10只，大動(dòng)物每組一般不少于6只。動(dòng)物一般雌雄各半。

3.劑量

    體內(nèi)安全藥理學(xué)試驗(yàn)要對(duì)所觀察到的不良反應(yīng)的劑量反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行研究，如果可能也應(yīng)對(duì)時(shí)間效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行研究。一般情況下，安全藥理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)3個(gè)劑量，產(chǎn)生不良反應(yīng)的劑量應(yīng)與動(dòng)物產(chǎn)生主要藥效學(xué)的劑量或人擬用的有效劑量進(jìn)行比較。由于不同種屬的動(dòng)物對(duì)藥效學(xué)反應(yīng)的敏感性存在種屬差異，因此安全藥理學(xué)試驗(yàn)的劑量應(yīng)包括或超過(guò)主要藥效學(xué)的有效劑量或治療范圍。如果安全藥理學(xué)研究中缺乏不良反應(yīng)的結(jié)果，試驗(yàn)的高劑量應(yīng)設(shè)定為相似給藥途徑和給藥時(shí)間的其他毒理試驗(yàn)中產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量。體外研究應(yīng)確定受試物的濃度-效應(yīng)關(guān)系。若無(wú)明顯效應(yīng)時(shí)，應(yīng)對(duì)濃度選擇的范圍進(jìn)行說(shuō)明。

4.對(duì)照

    一般可選用溶媒和/或輔料進(jìn)行陰性對(duì)照。如為了說(shuō)明受試物的特性與已知藥物的異同，也可選用陽(yáng)性對(duì)照藥。

5.給藥途徑

    整體動(dòng)物試驗(yàn)，先應(yīng)考慮與臨床擬用途徑一致，可以考慮充分暴露的給藥途徑。對(duì)于在動(dòng)物試驗(yàn)中難以實(shí)施的特殊的臨床給藥 途徑，可根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇，并說(shuō)明理由。

6.給藥次數(shù)

    一般采用單次給藥。但是若主要藥效學(xué)研究表明該受試物在給藥一段時(shí)間后才能起效，或者重復(fù)給藥的非臨床研究和/或臨床研究結(jié)果出現(xiàn)令人關(guān)注的安全性問(wèn)題時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體情況合理設(shè)計(jì)給藥次數(shù)。

7.觀察時(shí)間

    結(jié)合受試物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性、受試動(dòng)物、臨床研究方案等因素選擇觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察時(shí)間。

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