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Product Center載脂蛋白C-III(ApoC-III高甘油三酯血癥模型的構建與研究基于其核心病理機制,即ApoC-III通過抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性、延緩富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)清除、促進肝臟分泌極低密度脂蛋白(VLDL)等途徑導致血脂異常。
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轉基因小鼠模型:通過轉基因技術過表達人源APOC3基因,構建自發(fā)高甘油三酯血癥模型(如B6-hAPOC3-Tg小鼠)。這類模型血漿甘油三酯(TG)水平顯著升高(可達正常值的2-10倍),且伴隨VLDL增多和高密度脂蛋白(HDL)降低。此類模型能穩(wěn)定模擬人類高甘油三酯血癥的病理特征,適用于機制研究和藥物評價。
基因敲除與功能研究:APOC3基因敲除小鼠則表現出TG水平顯著降低,驗證了ApoC-III在TG代謝中的關鍵作用。此外,APOC3功能缺失突變(如R19X)在人類中也被證實與低TG水平和心血管風險降低相關。
ApoC-III的多效性作用:
抑制LPL活性:ApoC-III通過競爭性置換LPL激活劑ApoC-II,或直接抑制LPL與TRL結合,減少TG的脂解。
阻礙肝臟攝取:ApoC-III干擾TRL殘余物通過低密度脂蛋白受體(LDLR)和LRP1的清除,導致TRL在血液中滯留。
促進VLDL分泌:肝臟APOC3過表達會增加VLDL的合成與分泌,進一步升高TG水平。
與動脈粥樣硬化的關聯:ApoC-III不僅通過高TG間接促進動脈粥樣硬化,還能直接增強血管炎癥和內皮細胞黏附分子表達,加劇斑塊形成。
反義寡核苷酸(ASO) :如Volanesorsen和Olezarsen通過靶向APOC3 mRNA減少其蛋白表達。臨床試驗顯示,Volanesorsen可使嚴重高TG患者(包括家族性乳糜微粒血癥綜合征)的TG水平降低70%以上,而Olezarsen在心血管高風險患者中顯著降低TG(-60.56%)、非HDL-C(-27.49%)并升高HDL-C(+43.92%)。
RNA干擾(RNAi)療法:如ARO-APOC3通過沉默APOC3基因,長效降低TG水平(單劑量后效果持續(xù)數月),且對混合型血脂異常和家族性乳糜微粒血癥有效。
功能缺失突變的影響:APOC3基因的罕見失活突變(如R19X)使攜帶者TG水平降低40-50%,心血管疾病風險下降40%,驗證了靶向ApoC-III的治療潛力。
功能獲得突變的作用:如APOC3 Q38K突變導致TG水平升高32%,進一步支持ApoC-III在代謝調控中的核心地位。
藥物評價:轉基因動物模型(如hAPOC3小鼠)被廣泛用于評估ApoC-III抑制劑的療效和安全性。
機制研究:通過分離富含ApoC-III的脂蛋白,研究其對泡沫細胞形成、血管平滑肌增殖等動脈粥樣硬化關鍵環(huán)節(jié)的影響。