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Product Center血管緊張素Ⅱ(AGII)是腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)的主要生物活性成分,在調節(jié)血管緊張度、鹽水平衡以及血壓方面發(fā)揮著重要作用。血管緊張素Ⅱ誘導高血壓模型是常見的實驗性高血壓動物模型,以大鼠模型較為典型。
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血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導的高血壓模型是研究高血壓發(fā)病機制、血管重塑及藥物篩選的重要實驗工具。以下從模型構建方法、分子機制、應用場景及技術優(yōu)化四大方向展開詳細論述。
核心誘導技術
滲透泵皮下注射法:通過植入ALZET微滲透泵持續(xù)釋放AngⅡ(劑量范圍:100-1500 ng/kg/min),模擬體內AngⅡ的慢性升高。大鼠和小鼠是常用的實驗動物(SD大鼠或C57BL/6小鼠),造模周期通常為2-4周。
輔助干預措施:
高鹽飲食:部分研究中結合1% NaCl飲水以加速高血壓進展(如腦小血管病模型)。
藥物聯(lián)合:例如與L-NAME(NO合酶抑制劑)聯(lián)用,可增強血管收縮效應。
實驗步驟與驗證
血壓監(jiān)測:尾夾法或無創(chuàng)血壓系統(tǒng)動態(tài)監(jiān)測收縮壓(SBP),模型組血壓通常在1周內顯著升高(如從基線120 mmHg升至150 mmHg以上)。
組織病理學驗證:通過檢測血管壁厚度、膠原沉積(Masson染色)及氧化應激標志物(如超氧陰離子、NADPH氧化酶活性)確認血管重塑。
模型變體與對比
模型類型 | 誘導方法 | 應用場景 | 周期 |
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AngⅡ持續(xù)輸注 | 滲透泵(100-1500 ng/kg/min) | RAS系統(tǒng)激活、氧化應激研究 | 2-4周 |
AngⅡ+L-NAME | 聯(lián)用NO抑制劑 | 加速高血壓及血管損傷 | 4周 |
基因工程模型 | AGT/REN人源化小鼠 | 基因-環(huán)境互作機制研究 | 長期 |
RAS系統(tǒng)核心作用
AngⅡ作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的關鍵效應分子,通過以下途徑升高血壓:
AT1受體介導:結合血管平滑肌AT1受體,激活NADPH氧化酶(NOX),生成超氧陰離子(O??),導致血管收縮和氧化應激。
醛固酮分泌:刺激腎上腺皮質釋放醛固酮,促進腎臟鈉重吸收,增加血容量。
炎癥與纖維化:通過NF-κB和TGF-β通路誘導血管炎癥(如MCP-1、IL-6上調)及膠原沉積。
基因表達調控
差異基因篩選:AngⅡ誘導后,冠狀動脈組織中差異表達基因(如AT1R、NOX亞基)富集于氧化磷酸化、細胞外基質重塑等通路。
表觀遺傳調控:AGTR1基因多態(tài)性(如A1166C)可增強血管對AngⅡ的反應性,與高血壓易感性相關。
基礎研究
血管重塑機制:AngⅡ模型揭示血管平滑肌細胞(VSMC)增殖、內皮功能障礙及血管纖維化的分子網(wǎng)絡。
中樞調控:下丘腦室旁核AT1R-NADPH氧化酶通路異常激活與交感神經亢進直接相關(血漿NE水平升高)。
藥物開發(fā)與干預
中藥復方驗證:如大川芎方可下調AT1R和NOX亞基表達,改善壓力反射敏感性。
靶向治療策略:
ACE抑制劑/ARBs:阻斷AngⅡ生成或受體結合(如氯沙坦)。
基因治療:靶向AGT基因的RNA干擾可長期降低血壓(如siRNA遞送系統(tǒng))。
疾病關聯(lián)模型
腦小血管病(CSVD) :AngⅡ聯(lián)合L-NAME誘導的高血壓模型可模擬認知功能障礙和腦微血管病變。
腎臟纖維化:AngⅡ通過激活TGF-β信號導致足細胞損傷和腎間質纖維化。
模型標準化
劑量與物種差異:小鼠需更高AngⅡ劑量(如1500 ng/kg/min)才能達到與大鼠(100 ng/kg/min)相似的血壓升幅。
血壓監(jiān)測技術:無線遙測技術可提供更精準的24小時動態(tài)血壓數(shù)據(jù),但成本較高。
新興技術整合
轉錄組學:血管組織RNA測序揭示衰老相關基因(如SIRT2、IGF-1)在高血壓血管老化中的作用。
基因編輯模型:CRISPR構建的AGT/REN人源化小鼠可模擬人類高血壓的遺傳異質性。
局限性
急性 vs 慢性效應:AngⅡ持續(xù)輸注模型可能無法wan全模擬人類原發(fā)性高血壓的多因素病程。
補償機制干擾:長期AngⅡ輸注可能激活ACE2-Ang(1-7)-Mas軸等代償通路,需結合基因敲除模型(如ACE2-/-)研究。