藥物誘發(fā)的抑郁模型

此類模型是早期基于藥物之間的相互作用而產(chǎn)生的，這些模型主要起著篩選具有專一神經(jīng)化學(xué)作用抗抑郁藥的作用，可作為抗抑郁藥初篩的一種手段。

一、 利血平拮抗(reserpine reversal)

(1)基本原理  利血平是一種囊泡再攝取抑制劑，它可抑制囊泡對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(NA、Ad、DA和5-HT)的再攝取而使其留在囊泡外，被單胺氧化酶降解，從而使囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)逐漸減少以至耗竭。動(dòng)物可出現(xiàn)眼瞼下垂、體溫下降以及僵直癥狀。預(yù)先給予三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑，可拮抗上述癥狀。

(2)復(fù)制方法  雄性小鼠，體重為20～22g。

1)上瞼下垂  按2mg/kg體重的劑量靜脈注射利血平，同時(shí)給予待測(cè)藥物或生理鹽水，1h后觀察15s內(nèi)動(dòng)物上眼瞼下垂的情況。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)可采用以眼瞼狀態(tài)評(píng)分方式，全閉：4分，閉3/4：3分，閉1/2：2分，閉1/4：1分，全睜：0分；也可比較給藥組和對(duì)照組中眼瞼至少關(guān)閉一半的動(dòng)物只數(shù)。

2)體溫下降  于實(shí)驗(yàn)前先用電子溫度計(jì)經(jīng)肛門(mén)測(cè)量肛溫3次，求其均值作為基礎(chǔ)體溫。隨后皮下注射利血平2mg/kg體重，同時(shí)給予待測(cè)藥物或生理鹽水。于給藥后每1h測(cè)量肛溫一次，直至給藥后6h，比較給藥組和生理鹽水對(duì)照組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上肛溫的差異。進(jìn)行動(dòng)物體溫測(cè)量時(shí)，環(huán)境溫度應(yīng)保持恒定，丨好在20℃左右，并且每次測(cè)量時(shí)溫度計(jì)插入的深度要一致(2cm)。

3)運(yùn)動(dòng)不能(即僵直狀態(tài))  按2.5mg/kg體重的劑量靜脈注射利血平，同時(shí)給予待測(cè)藥物或生理鹽水，1h后將動(dòng)物放于直徑7.5cm的圓形白紙的中央觀察15s，比較給藥組和對(duì)照組中仍然呆在圓圈內(nèi)的動(dòng)物只數(shù)。

(3)模型特點(diǎn)與比較醫(yī)學(xué)  該模型主要對(duì)增強(qiáng)NA功能的藥物比較敏感，但不能檢測(cè)許多結(jié)構(gòu)上不同于三環(huán)類抗抑郁藥及單胺氧化酶抑制劑等新型抗抑郁藥，卻對(duì)較多的非抗抑郁藥有效，如興丨奮丨劑、多巴、α-腎上腺素能激動(dòng)劑、β-腎上腺素能阻斷劑及抗組胺藥。因此，常用于具有藥理作用的抗抑郁藥的初篩，尚需與其他篩選方法合用。

二、 高劑量阿樸嗎啡拮抗(antagonism of high dose of apomorphine)

(1)復(fù)制方法  小鼠雌雄皆可，體重為20～24g。于實(shí)驗(yàn)前先用電子溫度計(jì)經(jīng)肛門(mén)測(cè)量肛溫3次，求其均值作為基礎(chǔ)體溫。隨后給予待測(cè)藥物或生理鹽水，30min后按16mg/kg體重的劑量皮下注射阿樸嗎啡，給阿樸嗎啡30min后再次測(cè)量肛溫，比較給藥組和生理鹽水對(duì)照組中肛溫的差異。環(huán)境溫度應(yīng)保持在20℃左右。

(2)模型特點(diǎn)與比較醫(yī)學(xué)  阿樸嗎啡為多巴胺受體激動(dòng)劑，小劑量阿樸嗎啡降低體溫是通過(guò)D2受體起作用，而大劑量阿樸嗎啡的降溫作用不僅通過(guò)DA神經(jīng)系統(tǒng)，并且有去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的參與。因此該模型更有利于評(píng)價(jià)具有去甲腎上腺素重?cái)z取抑制作用或增加去甲腎上腺素傳導(dǎo)的抗抑郁藥。此模型適用于篩選抑制NA再攝取或能激活α1、β-腎上腺素能受體的藥物。

三、 小鼠5-羥色氨酸增強(qiáng)模型(5- hydroxytryptophan potentiation in mice)

(1)復(fù)制方法  雄性小鼠，體重為20～24g。先給予受試藥或生理鹽水，30min后按75mg/kg體重的劑量皮下注射鹽酸帕吉林(Pargyline HCl)。給帕吉林90min后，按10mg/kg體重的劑量靜脈注射DL-5-羥色氨酸(5-HTP)。注射5-HTP后15min表現(xiàn)特征性的甩頭行為者為陽(yáng)性反應(yīng)小鼠。相對(duì)于只注射帕吉林的動(dòng)物，給予5-HTP再攝取抑制劑后，小鼠甩頭行為可明顯增強(qiáng)。也可于注射5-HTP后10min開(kāi)始記錄6min內(nèi)小鼠甩頭的次數(shù)，比較給藥組和生理鹽水對(duì)照組甩頭次數(shù)的差異。

(2)模型特點(diǎn)  按照抑郁癥發(fā)病機(jī)制的單胺理論，抗抑郁藥是通過(guò)增加腦內(nèi)NA和5-HT功能而產(chǎn)生抗抑郁作用的。多種抗抑郁藥可通過(guò)阻斷5-HT的再攝取來(lái)增強(qiáng)5- HT的功能。DL-5-羥色氨酸是5-HT的前體物質(zhì)，單胺氧化酶抑制劑帕吉林可抑制其代謝，在小鼠可觀察到特征性癥狀——甩頭行為。因此，該模型也稱之為5-HTP誘導(dǎo)的甩頭行為(5-HTP induced head-twitches)。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果可作為抑制單胺(主要是5-HT)攝取功能為機(jī)制的抗抑郁作用的另一證據(jù)。

四、 小鼠育亨賓毒性增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)(yohimbine toxicity enhancement in mice)

(1)復(fù)制方法  雄性小鼠，體重為20～24g。給予受試藥物或生理鹽水1h后，按25mg/kg體重的劑量(亞致死劑量)皮下注射育亨賓，記錄給育亨賓后1, 2, 4, 5和24h動(dòng)物的死亡率。

(2)模型特點(diǎn)與注意事項(xiàng)  此模型是判斷具有單胺再攝取抑制作用(主要是NA)的抗抑郁藥的簡(jiǎn)易方法。育亨賓為α2受體拮抗劑，可與α2受體結(jié)合，從而阻止了NA與受體的結(jié)合。阻斷了NA釋放的負(fù)反饋機(jī)制，使得NA大量釋放， NA神經(jīng)功能增強(qiáng)。抑制NA再攝取或抑制NA失活(單胺氧化酶抑制劑)的抗抑郁藥，如果與亞致死劑量的育亨賓合用則可因增加NA的濃度而使動(dòng)物中毒死亡。實(shí)驗(yàn)前需預(yù)摸育亨賓的用藥量，單獨(dú)給予育亨賓組動(dòng)物的死亡率不得超過(guò)10％，否則結(jié)果不易判斷。也可用此法求藥物的ED50值。

五、 色胺性大鼠癲癎增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)(tryptamine seizure potentiation in rats)

(1)復(fù)制方法  雄性大鼠，體重為180～200g，每組5只。分別于給鹽酸色胺之前0.5, 1, 2和4h，經(jīng)腹腔注射受試藥物、標(biāo)準(zhǔn)藥物或生理鹽水。以5mg/kg體重的劑量靜脈注射鹽酸色胺溶于新鮮配置的生理鹽水，隨后立即對(duì)每一只動(dòng)物進(jìn)行觀察，觀察時(shí)間為3min。陽(yáng)性反應(yīng)癥狀為前爪陣孿性“拍打”動(dòng)作。通常在前爪陣孿性“拍打”動(dòng)作前，有弓背現(xiàn)象，但不作為陽(yáng)性反應(yīng)指征。

常用的陽(yáng)性對(duì)照藥是反苯環(huán)丙胺，于實(shí)驗(yàn)前30min腹腔注射5mg/kg體重，用來(lái)檢查鹽酸色胺的有效性，一般反應(yīng)率可達(dá)100％。鹽酸色胺溶液很不穩(wěn)定，應(yīng)在使用前1h配制。

增強(qiáng)百分率計(jì)算公式如下：

(藥物組增強(qiáng)％－正常對(duì)照組增強(qiáng)％)÷(1－正常對(duì)照組增強(qiáng)％)×100

(2)模型特點(diǎn)  此模型是用于單胺氧化酶抑制劑(MAOI)類抗抑郁藥的研究方法，可在整體條件下觀察藥物的MAOI特點(diǎn)。MAOI通過(guò)抑制色胺的代謝而增強(qiáng)靜脈注射鹽酸色胺引起的大鼠癲癎樣發(fā)作癥狀，可在此模型上觀察到大鼠前爪的陣孿性“拍打”的陽(yáng)性體征。此法也可用于求藥物的ED50值。