一、動(dòng)物選擇策略

1. 常用物種及其適應(yīng)性

• 大鼠：SD（Sprague-Dawley）和Wistar大鼠占比超80%，因其氣道結(jié)構(gòu)與人類相似、耐受性強(qiáng)，適合長(zhǎng)期煙霧暴露研究。

• 小鼠：C57BL/6品系使用率最高（占嚙齒類模型的45%），但需注意其對(duì)煙霧誘導(dǎo)的病理變化較弱；BALB/c小鼠更易出現(xiàn)Th2型炎癥反應(yīng)。

• 其他物種：豚鼠（氣道高反應(yīng)性研究）、小型豬（肺葉分葉結(jié)構(gòu)與人類相似）、非人靈長(zhǎng)類（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究），但成本較高。

2. 性別與年齡

• 性別選擇：79.47%研究采用雄性動(dòng)物，避免雌性激素周期對(duì)炎癥反應(yīng)的干擾。

• 年齡窗口：成年動(dòng)物（大鼠8-10周齡，小鼠6-8周齡）確保免疫系統(tǒng)成熟，老年動(dòng)物（>12月齡）用于模擬COPD合并衰老相關(guān)病變。

二、模型構(gòu)建方法分類

1. 化學(xué)與物理誘導(dǎo)模型（主流方法）

2. 基因工程模型（新興方向）

• 轉(zhuǎn)基因小鼠：

• MMP12過表達(dá)：誘導(dǎo)自發(fā)肺氣腫

• Nrf2敲除：模擬氧化應(yīng)激易感性，肺功能下降30%

• 類器官模型：

• 人支氣管上皮類器官與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)，模擬氣道重塑

3. 免疫與感染模型

• 細(xì)菌反復(fù)感染：銅綠假單胞菌滴鼻（每2周1次，共3次），誘導(dǎo)慢性氣道感染

• 自身免疫模型：注射抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體，模擬COPD合并血管病變

三、模型驗(yàn)證體系

1. 形態(tài)與功能學(xué)評(píng)估

2. 分子與生化標(biāo)志物

• 氧化應(yīng)激：SOD活性下降30%，GSH/GSSG比值<2

• 蛋白酶失衡：MMP-9/TIMP-1比值>3

• 表觀遺傳：血漿中miR-145-5p下調(diào)，與FEV1呈正相關(guān)（r=0.62）

四、模型優(yōu)化與創(chuàng)新方向

1. 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)技術(shù)

• 植入式傳感器：實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)氣道壓力與氧飽和度（誤差<2%）

• 光聲成像（PAI） ：無創(chuàng)評(píng)估肺血管密度變化

2. 多組學(xué)整合模型

• 空間轉(zhuǎn)錄組：解析肺葉區(qū)域性炎癥差異

• 代謝流分析：追蹤13C標(biāo)記葡萄糖在肺組織中的代謝重編程

3. 人源化模型

• PBMC移植小鼠：重建人類免疫微環(huán)境，藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率提升至78%

• 類器官-芯片：模擬氣道-血管單元交互作用，用于靶向藥物篩選

五、模型選擇決策

六、倫理與標(biāo)準(zhǔn)化挑戰(zhàn)

1. 動(dòng)物福利

• 單日煙霧暴露時(shí)間≤4小時(shí)，總周期≤6個(gè)月

• 強(qiáng)制設(shè)置"痛苦閾值"：體重下降>15%或活動(dòng)量減少>50%需終止實(shí)驗(yàn)

2. 數(shù)據(jù)可比性

• 建立國(guó)際統(tǒng)一評(píng)分系統(tǒng)：COPD模型嚴(yán)重度指數(shù)（CMSI）

• 強(qiáng)制第三方驗(yàn)證：關(guān)鍵指標(biāo)（如FEV0.3/FVC）需在≥2個(gè)實(shí)驗(yàn)室重復(fù)

3. 模型局限性

• 現(xiàn)有模型僅能模擬COPD部分表型，尚無模型能全復(fù)制人類疾病晚期特征（如肺心病）

• 嚙齒類與人類免疫應(yīng)答差異導(dǎo)致抗炎藥物轉(zhuǎn)化失敗率高達(dá)67%

七、典型應(yīng)用案例

1. 藥物研發(fā)

• 度普利尤單抗（Dupixent）在IL-4/IL-13雙敲除小鼠中驗(yàn)證，BALF嗜酸性粒細(xì)胞減少80%

• 中藥復(fù)方"補(bǔ)肺健脾方"通過抑制NLRP3炎癥小體，使肺功能改善率提升42%

2. 機(jī)制解析

• 單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)新型AT2細(xì)胞亞群（COPD-specific AT2），分泌IL-33驅(qū)動(dòng)纖維化

• 腸道-肺軸研究：糞菌移植改善煙霧誘導(dǎo)模型腸屏障完整性，肺炎癥評(píng)分下降55%